Хозяин

Nature Communications, том 14, номер статьи: 512 (2023) Цитировать эту статью

3246 Доступов

2 цитаты

22 Альтметрика

Подробности о метриках

Микробиота кишечника человека производит десятки небольших молекул, которые циркулируют в крови, накапливаются до уровней, сравнимых с фармацевтическими лекарствами, и влияют на физиологию хозяина. Несмотря на важность этих метаболитов для здоровья и болезней человека, происхождение большинства молекул, вырабатываемых микробами, и их судьба в организме хозяина остаются в значительной степени неизвестными. Здесь мы раскрываем ко-метаболический путь хозяин-микроб для образования гиппуровой кислоты, одной из наиболее распространенных органических кислот в моче млекопитающих. Сочетая отслеживание стабильных изотопов с генетикой бактерий и хозяина, мы демонстрируем восстановление фенилаланина до фенилпропионовой кислоты кишечными бактериями; хозяин повторно окисляет фенилпропионовую кислоту с участием ацил-КоА-дегидрогеназы средней цепи (MCAD). Создание стерильных мышей мужского и женского пола MCAD-/- позволило гнотобиотической колонизации в сочетании с нецелевой метаболомикой идентифицировать дополнительные микробные метаболиты, обрабатываемые MCAD в кровообращении хозяина. Наши результаты раскрывают путь хозяин-микроб для обильного нетоксичного метаболита фенилаланина гиппурата и идентифицируют β-окисление через MCAD как новый механизм, с помощью которого млекопитающие метаболизируют метаболиты, полученные из микробиоты.

Микробиом кишечника человека производит множество небольших молекул, подобных лекарствам, которые влияют на различные аспекты биологии человека1,2,3,4. Эти молекулы производятся в кишечнике в результате метаболизма молекул, полученных из пищи и хозяина, таких как гликаны, белки и аминокислоты. Зависимые от микробиоты метаболиты воздействуют на физиологию локально в кишечнике, где их концентрации наиболее высоки. Однако некоторые из них всасываются через стенку кишечника и циркулируют по всему организму, где они могут влиять на физиологию хозяина в органах, дистальных по отношению к кишечнику5,6,7,8,9. Несмотря на обширную недавнюю литературу, документирующую влияние микробных метаболитов на хозяина, в наших знаниях об этих молекулах существуют значительные пробелы. Главными среди них являются отсутствие ясности в отношении того, как метаболиты, генерируемые микробиотой, пересекаются с метаболизмом хозяина, а также идентичность и судьба основных продуктов. Такое понимание важно для понимания того, как генетика хозяина влияет на спектр микробных метаболитов у человека, и позволит выявить новые биомаркеры микробных функций в кишечнике.

Метаболиты кишечных микробов попадают в кровоток хозяина, где они метаболизируются ферментами, участвующими в фазе I метаболизма (модификация посредством окисления, восстановления и гидролиза) и фазы II метаболизма (конъюгация с глутатионом, сульфатом, глюкуроновой кислотой или аминокислотами — обычно глицином или глютамином). классически известны своей ролью в метаболизме лекарств. Продукты метаболизма микробных метаболитов в фазе I и фазе II включают: (1) индоксилсульфат10,11,12, кометаболит триптофана, являющийся микробом-хозяином, уровни которого в плазме повышаются при почечной недостаточности и, как полагают, способствуют сердечно-сосудистым последствиям. при терминальной стадии заболевания почек13, 14; (2) сульфат п-крезола, сульфатированный продукт микробной деградации тирозина, связан с повреждением сердечно-сосудистой системы и почек9, 15; (3) N-оксид триметиламина, кометаболит триметилсодержащих соединений, таких как холин, который является микробом-хозяином, уровни которого в плазме связаны с неблагоприятными исходами у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями7. Многие метаболиты, полученные из толстой кишки, у людей подвергаются реакциям сульфатирования и глюкуронидации16, но степень, в которой альтернативные метаболиты хозяина способствуют образованию большого количества оставшихся метаболитов микробного происхождения, еще предстоит определить.

Ранее мы продемонстрировали роль кластера генов фениллактатдегидратазы (FldABC, рис. 1a) в восстановительном метаболизме ароматических аминокислот кишечными бактериями, что составляет девять метаболитов, циркулирующих в организме хозяина17, включая индолпропионовую кислоту (IPA) — микробный метаболит триптофан, который модулирует кишечную проницаемость17, 18. Здесь мы стремились понять, как хозяин метаболизирует дополнительные соединения, генерируемые локусом fld, которые попадают в кровообращение (дополнительный рисунок 1). Используя метаболическое профилирование и гнотобиотическую колонизацию мышей дикого типа (wt), мы обнаружили, что локус fld является ключевым детерминантом одного из наиболее концентрированных метаболитов мочи человека, гиппуровой кислоты. Гнотобиотические эксперименты с трансгенными мышами показали, что продукты локуса fld подвергаются β-окислению в организме хозяина с помощью ацил-КоА-дегидрогеназы средней цепи (MCAD). Наши результаты открывают ранее недооцененный механизм совместного метаболизма хозяина и микроба, который способствует образованию метаболитов, циркулирующих в организме хозяина.