Растворимые бета-олигомеры амилоида блокируют обучение

Научные отчеты, том 6, Номер статьи: 22728 (2016) Цитировать эту статью

3556 Доступов

29 цитат

10 Альтметрика

Подробности о метриках

Считается, что острые волновые пульсации (КСВ) гиппокампа после обучения, генерируемые во время медленного сна, играют решающую роль в формировании памяти. Хотя при болезни Альцгеймера сообщалось об аномальных колебаниях гиппокампа, функциональный вклад SWR в типично наблюдаемые нарушения пространственной памяти остается неясным. Эти нарушения были связаны с дегенеративными синаптическими изменениями, вызванными растворимыми бета-олигомерами амилоида (Aβos), которые, как ни удивительно, по-видимому, сохраняют динамику SWR во время обычного поведения. Чтобы раскрыть потенциальное влияние Aβos на SWR у животных с когнитивными нарушениями, мы подвергли мышей, которым вводили носитель и Aβo, тестированию памяти на пространственное распознавание. Хотя мыши Aβ способны формировать кратковременную память узнавания, они демонстрировали более быстрое забывание, что свидетельствует об успешном кодировании, но о неспособности адекватно стабилизировать и/или извлечь ранее полученную информацию. Без предварительных когнитивных требований в обеих группах наблюдались схожие свойства SWR. Напротив, при когнитивных нарушениях пики посткодирования и -распознавания SWR, наблюдавшиеся у контрольной группы, исчезали у мышей Aβ, что указывает на нарушение обработки пространственной информации гиппокампом. Эти результаты указывают на решающее участие SWR в формировании пространственной памяти и идентифицируют вызванное Aβ нарушение динамики SWR как разрушительный механизм, ответственный за дефицит пространственной памяти, связанный с болезнью Альцгеймера.

Сообщается, что обработка информации и формирование памяти у грызунов сопровождаются множеством колебаний потенциала поля гиппокампа, которые важны функционально. Например, тета-колебания возникают во время активного поведения и сна с быстрым движением глаз (REM) и, как предполагается, обеспечивают временные рамки для кодирования информации1. Считается, что гамма-колебания, возникающие во время исследовательского поведения, участвуют в приобретении памяти2, а их синхронизация способствует успешному выполнению рабочей памяти3. Во время медленного сна (SWS), следующего за обучением, цепи гиппокампа последовательно увеличивают частоту возникновения резких волновых пульсаций (КСВ), которые обычно повторяются с частотой от 0,4 до 1 Гц4,5. Важно отметить, что при возникновении SWR ансамбли клеток места гиппокампа могут воспроизводить в более короткие сроки свою последовательную активность, инициированную во время предыдущего эпизода обучения, что позволяет предположить важную роль SWR в управлении процессами консолидации памяти и последующей долгосрочной стабилизации вновь приобретенных следов пространственной памяти6. . Когда такие SWR экспериментально нарушаются, это вызывает дефицит памяти в задачах памяти, зависящих от гиппокампа7, что также позволяет предположить, что аномальная ритмическая активность гиппокампа может мешать обработке информации гиппокампом, дисфункциональная картина также наблюдается при таких патологических состояниях, как болезнь Альцгеймера8 (БА).

Когнитивные нарушения, связанные с БА, связаны с дегенеративными синаптическими изменениями, вызванными присутствием растворимых белков бета-амилоида (Aβ) в уязвимых областях мозга, таких как гиппокамп, которые считаются критически важными для пространственного обучения и декларативной памяти9. Появляется все больше доказательств того, что ранние олигомерные формы Aβ, а не поздние фибриллярные конформации, влияют на функциональные свойства нейрональной сети и ответственны за когнитивные дисфункции у пациентов с AD10, а также на моделях этого заболевания на трансгенных мышах11. Было обнаружено, что олигомеры Aβ (Aβos) по-разному влияют на активность сети гиппокампа, уменьшая тета- и гамма-колебания in vitro12, при этом удивительно сохраняя SWR13. Тщательное изучение показывает, что такое отсутствие эффекта может быть следствием регистрации активности гиппокампа либо в клеточных культурах, либо у животных, остающихся в их домашней клетке, - базальное состояние, которое может препятствовать влиянию Aβos на SWR, которые в противном случае можно было бы обнаружить у животных с когнитивными нарушениями. Здесь мы стремились разгадать действие Aβos на популяции нейронов, участвующих в генерации SWR у мышей, подвергающихся кодированию и консолидации пространственной информации. С этой целью мы подвергли мышей тестированию памяти на пространственное распознавание в модифицированной версии задачи распознавания Y-образного лабиринта, адаптированной к максимизации пространственных когнитивных потребностей. После подтверждения зависимости этой задачи от гиппокампа мы установили его способность выявлять нарушения пространственной памяти после интрацеребровентрикулярного введения Aβos. Затем мы определили характер этого воздействия Aβo на SWR гиппокампа у мышей без когнитивных потребностей или во время одного сеанса пространственной дискриминации.