Гидролазы желчных солей формируют ландшафт желчных кислот и ограничивают рост Clostridioides difficile в кишечнике мышей.

Природная микробиология, том 8, страницы 611–628 (2023 г.) Процитировать эту статью

10 тысяч доступов

147 Альтметрика

Подробности о метриках

Желчные кислоты (ЖК) опосредуют взаимодействие между человеческими и микробными клетками и влияют на заболевания, включая инфекцию Clostridioides difficile (CDI). Хотя гидролазы солей желчных кислот (BSH) формируют пул ЖК путем деконъюгации конъюгированных ЖК, основы их субстратной селективности и воздействия на C. difficile остаются неясными. Здесь мы изучаем разнообразие BSH в кишечных комменсалах Lactobacillaceae, которые обычно используются в качестве пробиотиков, и других членов микробиома кишечника человека. Мы структурно определили петлю, которая предсказывает предпочтение BSH к субстратам глицина или таурина. Было показано, что BSH с различной специфичностью ограничивают прорастание и рост спор C. difficile in vitro, а также колонизацию в доклинических моделях CDI in vivo. Кроме того, BSH изменяют пул микробных конъюгированных желчных кислот (MCBA) в кишечнике мышей, и эти MCBA могут дополнительно ограничивать вирулентность C. difficile in vitro. Распознавание конъюгированных BA с помощью BSH определяет результирующий пул BA, включая экспансивные MCBA. Эта работа дает представление о структурной основе механизмов BSH, которые формируют ландшафт БА и способствуют колонизационной устойчивости против C. difficile.

Желчные кислоты (ЖК) представляют собой метаболиты, синтезируемые хозяином и микробиологического происхождения, которые поддерживают здоровье кишечника и гомеостаз, обеспечивая основу для взаимодействия и адаптации хозяина и микробиома1,2. Рецепторы БА, кодируемые хозяином, распознают БА как сигнальные молекулы, регулирующие иммунитет3, метаболизм4 и циркадные ритмы хозяина5,6. БА также формируют микробиоту, где определенные таксоны, проявляющие устойчивость к стрессу желчи, обеспечивают механизмы выживания при воздействии БА7,8. Влияние ЖК на микробиоту взаимно компенсируется микробной трансформацией ЖК, определяющей химическую сложность кишечного пула ЖК9. Возникающий в результате мозаицизм является признаком здоровья хозяина и зависит от коллективной активности ферментов, кодируемых микробиомом, изменяющих БА10.

Гидролазы желчных солей (BSH) представляют собой разнообразное семейство микробных ферментов, которые катализируют критическую трансформацию ЖК11. Первичные конъюгированные ЖК, синтезируемые в печени, такие как тауро- и гликоконъюгаты холевой кислоты (TCA, GCA), деконъюгируются BSH с образованием холевой кислоты (CA) (рис. 1а; названия и сокращения BA суммированы на дополнительном рис. 1). Эта авангардная реакция действует как «привратник» для последующих трансформаций БА, которые превращают первичные БА во вторичные БА (то есть в дезоксихолевую кислоту (DCA), образующуюся в результате 7α-дегидроксилирования СА бактериями, кодирующими оперон bai)1,11.

а, Обзор метаболизма БА на примере КА. BAs синтезируются и конъюгируются с таурином или глицином (T/GCA) ферментом печени Baat. Конъюгированные BA деконъюгируются с помощью BSH, что позволяет осуществлять такие трансформации, как 7α-дегидроксилирование, кодируемое опероном bai, с образованием вторичных BA, таких как DCA. Деконъюгированные BA можно повторно конъюгировать с получением MCBA, таких как Tyr-CA. б. Филогенетическое дерево Lactobacillaceae BSH было собрано из 84 кластеров BSH. Две основные клады отличаются черной и синей ветвями. Имя каждого кластера указывает на вид, кодирующий BSH, а внутренние слои метаданных указывают на образ жизни и источник изоляции82. Бежевые клинья во внешнем слое метаданных обозначают BSH, клонированные для характеристики. в — Тепловая карта активности BSH в конъюгированных BA. Клада, выделенная синим цветом, демонстрирует предпочтение таурин-конъюгированных БА. Ромбики в b и c обозначают представленные здесь кристаллические структуры BSH. Значения представляют собой среднюю удельную активность (n = 3–4). Филогенетические взаимоотношения между BSH основаны на аминокислотных последовательностях. d, Суперпозиция кристаллических структур тетрамера фермента BSH, предпочитающих таурин и глицин, представленная здесь.

Источник данных

Нарушение регуляции биосинтеза БА и активности BSH напрямую связано с ожирением12, раком13, воспалительными заболеваниями кишечника3 и колонизационной резистентностью к патогенам, включая Clostridioides difficile14,15,16,17,18. Инфекция C. difficile (CDI) является важной проблемой общественного здравоохранения, которую трудно лечить обычными антибиотиками19. Даже после курса ванкомицина или фидаксомицина сохраняется высокая частота рецидивов (~30%)20,21, что делает трансплантацию фекальной микробиоты (ТФМ) последней линией лечения22. Хотя FMT могут лечить рецидивирующую ИКД (рИКД), долгосрочные последствия остаются неясными, что делает таргетный терапевтический подход привлекательным по соображениям безопасности и эффективности. Восприимчивость к ИКД преимущественно обусловлена ​​вызванными антибиотиками нарушениями микробиоты кишечника, приводящими к потере колонизационной резистентности23,24. Убедительные данные свидетельствуют о том, что микробный метаболизм БА является важным механизмом колонизационной устойчивости против C. difficile25, поскольку использование антибиотиков истощает BSH, увеличивая количество конъюгированных BA и уменьшая вторичные BAs17.