Мультиплатформенный анализ выявляет различные факторы системного патогенеза у взрослых и детей с тяжелым острым COVID

Nature Communications, том 14, номер статьи: 1638 (2023) Цитировать эту статью

5470 Доступов

225 Альтметрический

Подробности о метриках

Патогенез полиорганной дисфункции, связанной с тяжелой острой инфекцией SARS-CoV-2, остается плохо изученным. Повреждение эндотелия и микрососудистый тромбоз были идентифицированы как факторы тяжести COVID-19, однако механизмы, лежащие в основе этих процессов, остаются неясными. Здесь мы показываем изменения в путях реагирования на стресс сдвига жидкости у взрослых с COVID-19 в критическом состоянии по сравнению с взрослыми в критическом состоянии, не болеющими COVID, с использованием мультиомного подхода. Механистические исследования in vitro с использованием микрососудистых устройств на чипе показывают, что плазма взрослых, находящихся в критическом состоянии с COVID-19, индуцирует фибриноген-зависимую агрегацию эритроцитов, которая механически повреждает микрососудистый гликокаликс. Этот механизм кажется уникальным для COVID-19, поскольку плазма пациентов с сепсисом, не страдающим от COVID, демонстрирует большую жесткость мембран эритроцитов, но вызывает менее значительные изменения в общей реологии крови. Мультиомный анализ у педиатрических пациентов с острым COVID-19 или постинфекционным мультивоспалительным синдромом у детей (MIS-C) демонстрирует незначительное совпадение изменений цитокинов и метаболитов плазмы по сравнению со взрослыми пациентами с COVID-19. Вместо этого у педиатрических пациентов с острым COVID-19 и MIS-C наблюдаются изменения, тесно связанные с активацией цитокинов. Эти результаты связывают высокую агрегацию фибриногена и эритроцитов с эндотелиопатией у взрослых пациентов с COVID-19 и подчеркивают различия в ключевых медиаторах патогенеза между взрослой и детской популяциями.

Спектр клинических заболеваний, возникающих в результате инфекции SARS-CoV-2, широк: от легкой до тяжелой формы COVID-19 у взрослых с симптомами и включая постинфекционный мультисистемный воспалительный синдром у детей (MIS-C). Крупномасштабные эпидемиологические исследования показывают, что до 5% непривитых взрослых с симптомами COVID-19 развивают критическое заболевание, при этом у пораженных пациентов развивается острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), полиорганная недостаточность, а иногда и смерть1. Уровень тяжелого течения COVID-19 у детей намного ниже; тем не менее, 10–33% нуждающихся в госпитализации находятся в критическом состоянии2,3,4. Хотя первичные клинические проявления COVID-19 отражают инфицированный эпителий верхних и нижних дыхательных путей, у тяжелобольных взрослых пациентов часто наблюдается поражение многих органов5,6. Кроме того, у детей с постинфекционным MIS-C наблюдаются системные проявления, которые могут возникать после легкой или даже бессимптомной инфекции7,8,9. Предыдущие исследования, в которых были получены протеомные, метаболомные и транскриптомные данные у пациентов с COVID-19, выявили изменения в многочисленных биологических путях, связанных с тяжестью клинической картины10,11,12,13,14. Тем не менее, насколько нам известно, сочетание наборов данных мультиомики с механистическими исследованиями для выявления медиаторов тяжелого заболевания как у взрослых, так и у детей не проводилось.

Все больше данных свидетельствует о том, что большая часть дисфункций органов, связанных с тяжелой формой COVID-19, является результатом широко распространенной эндотелиальной дисфункции и микрососудистых тромбозов15,16,17. Этиология микротромбов представляется многофакторной, с описаниями гиперкоагуляции, возникающей в результате повышения уровня протромботических факторов, таких как белок острой фазы печени фибриноген и фактор VIII эндотелиального происхождения и фактор фон Виллебранда, а также повышенная вязкость крови18,19,20. Кроме того, повреждение эндотелия и васкулопатия, по-видимому, усугубляются образованием нейтрофильных внеклеточных ловушек (NET), активацией комплемента и увеличением количества воспалительных цитокинов15,16,21,22,23,24. Степень этих особенностей может быть уникальной для инфекции SARS-CoV-2, поскольку серия аутопсий продемонстрировала тяжелое повреждение эндотелия и значительно большее количество альвеолярно-капиллярных микротромбов у пациентов, умерших от COVID-19, по сравнению с пациентами, умершими от гриппа H1N125. Хотя эндотелиальные клетки экспрессируют ACE2, рецептор, используемый SARS-CoV-2 для проникновения в клетку, доказательства, подтверждающие наличие вирусных частиц в микроциркуляторном русле, которые могли бы объяснить степень системной эндотелиопатии, ограничены и остаются спорными. Вместо этого недавние данные предполагают, что повреждение эндотелия возникает в результате непрямых процессов, связанных с комплементом и иммуноопосредованными путями, приводящими к микрососудистому повреждению26.