ВЭФР

Молекулярная психиатрия (2023 г.) Цитировать эту статью

Подробности о метриках

Активация врожденного иммунитета в головном мозге является характерной особенностью болезни Альцгеймера (БА). В настоящем исследовании изучалась регуляция врожденного иммунитета путем инъекции сыворотки дикого типа на модели трансгенных мышей с болезнью Альцгеймера. Мы обнаружили, что лечение сывороткой мышей дикого типа значительно снижало количество нейтрофилов и реактивность микроглии в мозге мышей APP/PS1. Имитируя этот эффект, истощение нейтрофилов посредством нейтрализующих Ly6G антител привело к улучшению функций мозга при болезни Альцгеймера. Протеомный анализ сыворотки выявил фактор роста эндотелия сосудов-A (VEGF-A) и хемокиновый (мотив CXC) лиганд 1 (CXCL1) как факторы, обогащенные образцами сыворотки, которые имеют решающее значение для миграции нейтрофилов и хемотаксиса, миграции лейкоцитов и хемотаксиса клеток. Экзогенный VEGF-A обращал индуцированное амилоидом β (Aβ) снижение циклин-зависимой киназы 5 (Cdk5) и увеличение CXCL1 in vitro и блокировал инфильтрацию нейтрофилов в мозг при болезни Альцгеймера. Сверхэкспрессия эндотелиального Cdk5 оказывала ингибирующее действие на CXCL1 и инфильтрацию нейтрофилов, тем самым восстанавливая способности памяти у мышей APP/PS1. Наши результаты раскрывают ранее неизвестную связь между передачей сигналов VEGF из крови и инфильтрацией нейтрофилов и поддерживают нацеливание на эндотелиальную передачу сигналов Cdk5 в качестве потенциальной терапевтической стратегии при AD.

Болезнь Альцгеймера (БА) — распространенный тип деменции, поражающий преимущественно пожилых пациентов. Бета-амилоид (Аβ) и нейрофибриллярные клубки (НФТ) в головном мозге являются основными патологическими особенностями БА. Все больше данных свидетельствует о том, что факторы кровообращения, включая иммунные клетки и связанные с ними цитокины, могут быть связаны с патологическими изменениями в моделях мышей с AD [1,2,3,4,5]. Было обнаружено, что нейтрофилы, как наиболее распространенные врожденные лейкоциты в периферической крови, повышены в крови пациентов с БА с деменцией [6], в паренхиме головного мозга пациентов с АД [7, 8] и в нескольких моделях мышей с БА. [4, 9,10,11]. Кроме того, системные факторы в крови молодых мышей могут омолаживать нейрогенез, синаптическую пластичность и когнитивные функции у стареющих мышей [12, 13] и наоборот [14], указывая на то, что системные факторы играют важную роль в модуляции поведения хозяина, иммунитета. и функции мозга [15,16,17]. Таким образом, эти исследования позволяют предположить, что врожденный иммунитет, включая нейтрофилы, может играть решающую роль в развитии БА [4, 6,7,8, 18]. Однако мало что известно о том, как этот механизм может быть связан с терапией с использованием молодой крови и другими терапевтическими стратегиями, включающими циркулирующие факторы. Более того, ключевые системные факторы, лежащие в основе гомеостаза врожденного иммунитета в головном мозге с болезнью Альцгеймера, еще предстоит определить.

Было показано, что передача сигналов фактора роста эндотелия сосудов-А (VEGF-A) в качестве фактора, передающегося с кровью, участвует в остановке нейродегенерации, связанной с AD, и снижения когнитивных функций [19,20,21]. Было обнаружено, что недостаточная передача сигналов VEGF влияет на старение многих органов, включая когнитивные функции мозга у мышей, тогда как усиленная передача сигналов VEGF может предотвратить возрастную потерю капилляров в мозге и продлить продолжительность жизни [22]. VEGF-A также может усиливать нейрогенез гиппокампа у молодых мышей [23, 24] и передавать сигнал эндотелиальным клеткам гиппокампа, которые являются важными сенсорами возрастных факторов кровообращения [25]. Было обнаружено, что VEGF предотвращает Aβ-индуцированную потерю AMPA-рецепторов и спасает синаптические дисфункции посредством прямого воздействия на синапсы [26].

В этом исследовании мы обнаружили, что количество воспалительных нейтрофилов уменьшалось на периферии и в головном мозге у мышей APP/PS1 после инъекции сыворотки дикого типа. Далее мы стремились раскрыть роль эндотелиальной передачи сигналов VEGF-A/циклин-зависимой киназы 5 (Cdk5)/хемокина (мотив CXC) лиганда 1 (CXCL1) в процессе инфильтрации нейтрофилов в мозг мышей APP/PS1. Наши результаты показывают, что нацеливание на нейтрофилы и/или молекулы, передающие сигналы, для восстановления баланса иммунного микроокружения в головном мозге является многообещающей стратегией терапии AD.