Nanodrug спасает фиброз печени посредством синергетической терапии с истощением H2O2 и замедленным высвобождением сайкосапонина b1.

Биология связи, том 6, Номер статьи: 184 (2023) Цитировать эту статью

1048 доступов

1 Альтметрика

Подробности о метриках

Гипоксия и накопление перекиси водорода (H2O2) формируют профиброгенную среду печени, которая включает фиброгенез и хроническую стимуляцию звездчатых клеток печени (ЗКП). Каталаза (КАТ) — основной антиоксидантный фермент, катализирующий H2O2 на кислород и воду, который теряет свою активность при различных заболеваниях печени, особенно при фиброзе печени. В этой работе собраны клинические образцы пациентов с циррозом печени и мышей с фиброзом печени, и результаты показывают, что снижение CAT тесно коррелирует с индуцированным гипоксией трансформирующим фактором роста β1 (TGF-β1). Впоследствии для антифиброзной терапии создается многофункциональная наносистема, сочетающая CAT-подобный MnO2 и антифиброзный саикосапонин b1 (Ssb1). MnO2 катализирует накопленную H2O2 в кислород, тем самым уменьшая гипоксический и окислительный стресс, предотвращая активацию ЗКП, и способствует усилению антифиброзного фармацевтического эффекта Ssb1. Эта работа предполагает, что TGF-β1 ответственен за снижение CAT при фиброзе печени, а разработанная нами наносистема MnO2@PLGA/Ssb1 демонстрирует повышенную антифиброзную эффективность за счет удаления избытка H2O2 и гипоксического стресса, что может быть многообещающим терапевтическим подходом для лечения фиброза печени.

Фиброз печени является серьезным глобальным бременем для здравоохранения, вызывая рост числа расстройств, связанных с употреблением алкоголя, и инфекций вирусного гепатита1. В настоящее время терапия в основном сосредоточена на ингибировании активации звездчатых клеток печени (ЗКП) и удалении избытка отложенного коллагена, что является временным паллиативным средством с риском рецидива2. Гипоксия печени заметно чаще возникает при чрезмерном употреблении алкоголя/наркотиков или повреждении печени и вызывает заболевания печени, особенно фиброз печени3,4. Сообщается, что гипоксия связана с повышенным клеточным окислительным стрессом (ОС) и активацией факторов, индуцированных гипоксией (HIF) и трансформирующего фактора роста β1 (TGF-β1), которые заметно влияют на прогрессирование фиброза5,6,7,8,9. Во время гипоксии супероксид генерируется в сайтах Qi или Qo комплекса III и затем быстро превращается в перекись водорода (H2O2) с помощью супероксиддисмутазы (СОД)9,10,11. Вызванная гипоксией H2O2 действует как важный посредник в стабилизации HIF-1α и регуляции β-катенина и модулирует путь hedgehog через HIF-1α3,12. Между тем, как сообщается, избыток H2O2 может активировать макрофаги и участвует в активации ЗКП через транспортер аквапорина 3 (AQP3)13. Другими словами, гипоксия и избыток H2O2 вместе образуют профиброзную среду, тем самым ускоряя развитие фиброза печени14.

Каталаза (КАТ) является основным ферментом, разлагающим избыток H2O2 на кислород и H2O, и проявляет наибольшую активность в печени и эритроцитах млекопитающих15. Снижение активности CAT широко наблюдалось и сообщалось при многих клинических заболеваниях печени, включая фиброз печени16, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ)17 и гепатоцеллюлярную карциному4. Потеря активности CAT является важной частью заболеваний печени и обычно сопровождается накоплением H2O2, а не генерацией кислорода, что еще больше способствует гипоксии печени и OS18,19. Было продемонстрировано, что сверхэкспрессия CAT облегчает фиброз печени путем ингибирования активации HSC20,21, но не привлекает достаточного внимания из-за сложной операции и невыясненного механизма. Нанозимы, имитирующие CAT, такие как берлинская лазурь (PB)22, оксид церия (CeO2)23 и дисульфид молибдена (MoS2)24, используются для удаления H2O2 и производства кислорода для лечения фиброза печени. CeO2 может уменьшить перекисное окисление липидов и способствовать регенерации печени за счет уменьшения окислительного стресса25. Однако причины снижения экспрессии CAT при фиброзе печени до сих пор остаются неясными. Для выявления усиленных терапевтических эффектов против фиброза необходимо понимать взаимодействие между гипоксией, H2O2 и снижением CAT.