Перестройка метаболизма глюкозы улучшается 5

Биология связи, том 5, Номер статьи: 1159 (2022) Цитировать эту статью

2659 Доступов

1 Цитаты

15 Альтметрика

Подробности о метриках

Несмотря на то, что 5-фторурацил (5-ФУ) является основой химиотерапии при колоректальном раке (КРР), частота ответа у пациентов ограничена 50%. Механизмы, лежащие в основе токсичности 5-ФУ, обсуждаются, что ограничивает разработку стратегий повышения его эффективности. Как фундаментальные аспекты рака, такие как драйверные мутации и фенотипическая гетерогенность, связаны с реакцией 5-ФУ, остается неясным. Это во многом зависит от ограниченного количества исследований, проведенных на доклинических моделях, способных резюмировать ключевые особенности CRC. Здесь мы проанализировали реакцию 5-ФУ в органоидах, полученных от пациентов, которые воспроизводят различные стадии CRC. Мы обнаружили, что 5-ФУ вызывает дисбаланс пиримидинов, что приводит к повреждению ДНК и гибели клеток в активно пролиферирующих раковых клетках с дефицитом р53. Важно отметить, что дефицит р53 приводит к гибели клеток из-за нарушения остановки клеточного цикла. Более того, мы обнаружили, что воздействие на эффект Варбурга в гликолитических опухолевых органоидах KRASG12D усиливает токсичность 5-ФУ за счет дальнейшего изменения пула нуклеотидов и, что важно, не затрагивая нетрансформированные клетки WT. Таким образом, р53 становится важным фактором в определении ответа 5-ФУ, а воздействие на метаболизм рака в сочетании с химиотерапией, индуцирующей репликационный стресс, становится многообещающей стратегией лечения КРР.

Во всем мире колоректальный рак (КРР) является третьим наиболее часто диагностируемым типом рака и второй по значимости причиной смертности от рака1. В настоящее время хирургическое вмешательство остается единственным методом лечения пациентов с ранними стадиями КРР или резектабельными метастазами. Пациенты с КРР дополнительно получают адъювантную химиотерапию, а пациенты с неоперабельным метастатическим КРР полностью полагаются на химиотерапию2. Хотя химиотерапия на основе 5-ФУ дает плохой ответ опухоли (частота до 50%)3,4,5 и не обеспечивает эффективного увеличения безрецидивной выживаемости2,3,4,6,7, она остается наиболее распространенным методом лечения КРР. (рассмотрено в 8). Кроме того, остается неясным, для каких пациентов терапия 5-ФУ полезна.

Несмотря на важность 5-ФУ, основной механизм его токсичности все еще обсуждается. При клеточном поглощении 5-ФУ превращается в активные фторированные метаболиты. 5-FUTP и 5-FdUTP могут быть включены в РНК и ДНК соответственно, а F-dUMP может ингибировать тимидилатсинтазу (TS), нарушая пул дезоксинуклеотидов и, следовательно, репликацию и репарацию ДНК (см. ссылки 8,9). Как это проявляется у пациентов, остается неясным, хотя ряд исследований показывает, что 5-ФУ может вызывать цитотоксичность посредством включения F-UTP в РНК10,11,12,13,14. С другой стороны, экспрессия TS в опухоли коррелирует с реакцией 5-ФУ, что позволяет предположить, что токсичность 5-ФУ может зависеть от нарушения репликации и/или репарации ДНК, однако корреляция не предполагает причинно-следственной связи8,15,16,17 , 18.

Хотя геномные исследования облегчили прецизионную медицину и применение таргетной терапии, для традиционной химиотерапии это оказалось относительно безуспешным2,19. Фактически, значимость различных генетических мутаций в определении ответа на 5-ФУ до сих пор остается неясной. Кроме того, генетическая и фенотипическая внутриопухолевая гетерогенность также способствует дифференциальному ответу на терапию и резистентности2,20,21,22. Раковые стволовые клетки (РСК) представляют собой такую ​​подгруппу опухолевых клеток внутри опухоли, которая активно пролиферирует и проявляет потенциал дифференцировки23,24,25. Также еще предстоит выяснить, по-разному ли реагируют разные типы клеток CRC на 5-ФУ. В целом, по-прежнему недостает знаний, что ограничивает улучшение стратегий лечения КРР на основе 5-ФУ.

Исследования, направленные на расширение наших знаний о механизмах действия традиционной химиотерапии, должны проводиться на доклинических моделях, которые позволяют манипулировать, но в то же время повторяют морфологические и молекулярные характеристики опухолей CRC. Двумерные клеточные линии, полученные из опухолей, внесли большой вклад в современное понимание биологии рака, но в большинстве случаев демонстрируют плохую (генетическую) стабильность и лишены клеточной гетерогенности опухолей in vivo26. Напротив, биоптаты опухоли, которые демонстрируют все особенности опухоли, часто не подходят для исследования из-за ограниченности материала и отсутствия возможностей для манипуляций. Органоиды, полученные от пациента (PDO), устраняют разрыв между биопсией пациента и 2D клеточными линиями. PDO повторяют вариации числа соматических копий и спектры мутаций, обнаруженные в опухолях CRC, а также генетическую и негенетическую гетерогенность опухолей CRC27,28. Более того, многочисленные исследования показали, что органоиды, полученные из опухолей различных типов рака, предсказывают ответ на химиотерапию у пациентов29,30,31,32,33, и этот ответ стабилен во времени32,34. Более того, органоиды позволяют манипулировать для оценки причинно-следственной связи и механизмов, лежащих в основе токсичности лекарств.