Ферритин

Nature Communications, том 13, номер статьи: 4883 (2022) Цитировать эту статью

3701 Доступов

1 Цитаты

53 Альтметрика

Подробности о метриках

То, как животные перестраивают клеточные программы, чтобы выжить в холоде, является увлекательной проблемой с потенциальными биомедицинскими последствиями, начиная от неотложной медицинской помощи и заканчивая космическими путешествиями. Изучая реакцию, подобную гибернации, у свободноживущих нематод Caenorhabditis elegans, мы обнаружили регуляторную ось, которая усиливает естественную устойчивость нематод к сильному холоду. Эта ось включает в себя консервативные факторы транскрипции, DAF-16/FoxO и PQM-1, которые совместно способствуют выживанию в условиях холода путем активации FTN-1, белка, родственного тяжелой цепи ферритина млекопитающих (FTH1). Более того, мы показываем, что индуцирование экспрессии FTH1 также способствует холодовому выживанию нейронов млекопитающих — типа клеток, особенно чувствительного к ухудшению состояния при гипотермии. Наши результаты как на животных, так и на клетках показывают, что FTN-1/FTH1 способствует выживанию в условиях холода за счет детоксикации форм железа, генерирующих АФК. Наконец, мы показали, что имитация эффектов FTN-1/FTH1 с помощью лекарств защищает нейроны от дегенерации, вызванной холодом, открывая потенциальный путь к улучшению лечения гипотермии.

Холод представляет собой потенциально смертельную опасность. Тем не менее, спячка — широко распространенное явление, используемое животными, чтобы пережить периоды низкого энергообеспечения, связанные с холодом1,2,3,4. Хотя люди не впадают в спячку, некоторые приматы впадают в нее5, намекая на то, что когда-нибудь у людей может возникнуть состояние, подобное спячке, с потрясающими медицинскими последствиями6,7. В настоящее время охлаждение широко используется при консервации органов для трансплантации. Терапевтическая гипотермия также применяется, в частности, во время инсульта или травмы, помогая сохранить функции ключевых органов, таких как мозг или сердце8,9. Клеточные реакции на холод также представляют интерес для исследований долголетия, поскольку как пойкилотермные животные (животные с колеблющейся температурой тела, такие как мухи и рыбы), так и гомеотермные животные (например, мыши) живут дольше при более низких температурах10,11. Таким образом, понимание молекулярных основ устойчивости к холоду может изменить некоторые области медицины.

Свободноживущая нематода C. elegans населяет умеренный климат12, что указывает на то, что эти животные могут пережить периоды холода. В лабораториях C. elegans обычно культивируют при температуре 20–25 °C, а умеренное понижение температуры замедляет, но не останавливает развитие этих животных13,14. Глубокое охлаждение C. elegans, т. е. до околонулевых температур, остается менее изученным. Воздействие нематод на 2–4 °C после их непосредственного переноса с 20–25 °C (который мы называем «холодовым шоком») приводит к гибели большинства животных в течение 1 дня после согревания15,16,17. Однако летальные последствия холодового шока можно предотвратить, если животных сначала подвергнуть временной «холодной акклиматизации/адаптации» при периодической температуре 10–15 °C15,17. Такие адаптированные к холоду нематоды могут выдерживать низкие температуры в течение многих дней15,17,18,19. Находясь на холоде, нематоды перестают стареть, что позволяет предположить, что они впадают в состояние, подобное спячке17.

Среди факторов, способствующих выживанию C. elegans при температурах, близких к нулю, мы ранее идентифицировали рибонуклеазу REGE-1, гомологичную человеческой регназе-1/MCPIP117,20. Помимо обеспечения холодоустойчивости, REGE-1 способствует накоплению жира в организме, что зависит от деградации мРНК, кодирующей консервативный фактор транскрипции ETS-417. Интересно, что предыдущие исследования показали, что потеря ETS-4 синергизирует с ингибированием передачи сигналов инсулина, увеличивая продолжительность жизни21, и что ингибирование инсулинового пути значительно увеличивает выживаемость при холоде15,19. В совокупности эти наблюдения позволили предположить, что функция REGE-1, способствующая выживанию на холоде, может быть связана с ингибированием сигнальной оси ETS-4/инсулин. В этой работе мы подтверждаем эту гипотезу, анализируем основной механизм и показываем, что ее основной целью является нейтрализация вредных форм железа. Связь между холодом и токсичностью железа согласуется с предыдущими исследованиями клеток млекопитающих22,23,24. Мы распространили этот анализ на нейроны млекопитающих и описали консервативный механизм, который защищает клетки от холодового повреждения посредством детоксикации железа, опосредованной ферритином.